Луи, как называли его на креольский манер, родился в беднейшем негритянском районе Нового Орлеана. Рос в неблагополучной семье. Его отец бросил семью, когда мальчик был ещё младенцем. Мальчика вместе с младшей сестрой Беатрис отдали на воспитание бабушке Джозефине, которая ещё помнила времена рабства. Спустя некоторое время мать Армстронга, Мэйэнн, забрала Луи, но должного внимания ему никогда не уделяла. Армстронг с детства занимался развозом угля, продажей газет и другой подобной работой. В семь лет он стал помогать по дому в семье торговцев углем Карнофски — евреев, недавно иммигрировавших в Америку из Российской империи. Позже он стал оставаться у них ночевать и со временем стал практически приёмным сыном в этой семье. Карнофски жили в Сторивилле – районе, известном своими свободными нравами, а также барами, клубами, танцзалами и публичными домами. Именно Карнофски позже дали денег Армстронгу на покупку корнета, его первого собственного музыкального инструмента

Армстронг рано начал петь в небольшом уличном вокальном ансамбле, играл на барабанах и за несколько лет натренировал свой слух. Первое музыкальное образование он получил в исправительном лагере-интернате «Уэйф’с Хоум» для цветных подростков в 1913 г., куда попал за случайный озорной поступок – стрельбу из пистолета на улице в Новый год (пистолет был похищен им у полисмена — одного из клиентов матери). Там он сразу присоединился к лагерному духовому оркестру и научился играть на тамбурине, альтгорне, а затем освоил корнет. Оркестр исполнял традиционный для того времени репертуар – марши, польки и популярные песенки. Ко времени окончания срока Луи решил стать музыкантом. Освободившись, он начал ходить по клубам и играть на одалживаемых инструментах в местных оркестрах. Его взял под своё покровительство Кинг Оливер, считавшийся тогда лучшим корнетистом города и которого сам Луи Армстронг считал своим настоящим учителем. После отъезда Оливера в Чикаго в 1918 г. Армстронга взял в свой ансамбль весьма авторитетный тромбонист Кид Ори. Луи эпизодически начал выступать в ансамбле «Tuxedo Brass Band» Оскара «Папы» Селестина, где играли тогда такие музыканты как Пол Домингес, Затти Синглтон, Альберт Неколз, Барни Бигард и Луис Рассел. Участвовал в джазовых парадах по улицам родного города и играл в бэнде «Jazz-E-Sazz Band» Фэтса Мэрейбла, который выступал в дансингах на пароходах, плавающих в летний сезон по Миссисипи. После того, как Мэрейбл, достаточно профессиональный бэнд-лидер, преподал юноше основы нотной грамоты, Армстронг стал считаться квалифицированным музыкантом. За ним, постепенно, в среде музыкантов закрепляется прозвище Сачмо — сокращение от английского Satchel Mouth («рот-меха»).

В 1922 г. Оливеру понадобился второй корнетист, и он пригласил Армстронга в Чикаго играть в «Линкольн Гарденс» (ресторан на 700 мест) в своем оркестре «Creole Jazz Band». Этот бэнд был в то время самым ярким джазовым составом в Чикаго, и работа в этом бэнде многое дала Армстронгу для его будущей карьеры. В составе «Креольского джаз-бэнда» Оливера в Чикаго Армстронг сделал свои первые записи. В 1924 г. он во второй раз женился (первой его женой была проститутка, креолка Дэйзи Паркер из Нового Орлеана) на пианистке ансамбля, Лил Хардин, и по настоянию своей жены начал самостоятельную карьеру. Армстронги уехали в Нью-Йорк, где Луи поступил на работу в оркестр Флетчера Хендерсона. Там к нему пришла известность, любители джаза приходили слушать бэнд зачастую ради его «горячих» соло. К этому времени окончательно сформировался собственный стиль Луи Армстронга — яркий, импровизационный и изобретательный. В этот период Армстронг участвовал в записях ансамбля «Blu Five» пианиста Кларенса Уильямса и работал в составах различных аккомпанирующих ансамблей со многими блюзовыми и джазовыми вокалистами.

В 1925 г. по истечении срока ангажемента у Флетчера Хендерсона Луи Армстронг вернулся в Чикаго и там много и успешно работал. Играл у Эрскина Тэйта в театральном шоу-бэнде, где ярко проявилось его актёрское дарование. Именно в этот период были сделаны исторические записи со своим лучшим студийным составом «Hot Five». В 1927 г. к студийному квинтету «Hot Five» примкнули Пит Бриггс и Бэби Доддс, образовав новый студийный состав «Hot Seven», с которым был осуществлён ряд блестящих сессионных записей. В этот же период Армстронг отказался от корнета, полностью перейдя на трубу, полюбившуюся ему более ярким звучанием. Он выступал в дуэтах с пианистом Эрлом Хайнсом, начав петь в манере «скэт» (впервые это произошло при записи пьесы «Heebie Jeebies»), получая огромный успех у слушателей.

В 1929 г. Луи Армстронг окончательно перебрался в Нью-Йорк. Наступила эра биг-бэндов, и он все больше стал концентрироваться на танцевальной, популярной тогда свит-музыке (sweet music). Армстронг принёс в этот музыкальный стиль свою яркую индивидуальную манеру, свойственную хот-джазу, и быстро стал звездой национального масштаба. Талант Сачмо достиг расцвета. В 1930-е годы Луи Армстронг много гастролировал, выступал со знаменитыми биг-бэндами Луиса Расселла и Дюка Эллингтона, затем в Калифорнии – с оркестром Леона Элкинса и Леса Хайта, участвовал в киносъемках в Голливуде. В 1931 г. посетил с биг-бэндом Новый Орлеан; вернувшись в Нью-Йорк, играл в Гарлеме и на Бродвее.

В 1933 г. он вновь стал руководить джаз-бэндом. C 1935 г. всю деловую часть жизни Армстронга взял под свой контроль его новый менеджер Джо Глейзер — профессионал в своём деле. В 1936 г. в Нью-Йорке вышла автобиографическая книга Армстронга «Swing That Music». В 1938 г. Луи Армстронг женился четвёртый (и последний) раз на танцовщице Люсиль Уилсон, с которой он прожил до конца своих дней. У Луи Армстронга не было детей так, как он был бесплоден. В 1947 г. Джо Глейзер, его менеджер, собрал для Армстронга ансамбль «All Stars» («Все звезды»).

В 1954 г. Армстронг написал вторую автобиографическую книгу «Satchmo. My Life in New Orleans». В дальнейшем популярность артиста продолжала возрастать благодаря его неутомимой и разносторонней творческой деятельности. При его содействии был организован ряд филармонических джазовых концертов в Таун-холле и на сцене Метрополитен-опера. Классической стала сделанная им и Эллой Фицджеральд в 1950-е годы запись оперы Гершвина «Порги и Бесс».

В 1959 г. Армстронг перенёс инфаркт, и с этого момента здоровье уже не позволяло ему выступать в полной мере, однако он не прекращал концертные выступления. В 1960-е годы Армстронг работал чаще в качестве вокалиста, записывая как новые версии традиционных композиций в стиле госпел. За 5 месяцев до смерти Армстронга в 1971 г. была сделана запись живого выступления трубача. В конце 1960-х годов здоровье артиста стало резко ухудшаться, но он продолжал работать. 5 июля 1971 г. Армстронг попросил собрать его оркестр для репетиции. 6 июля он скончался: сердечная недостаточность привела к отказу почек.